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环氧化酶-2与肝损伤

来源:华世论文网
 

                   作者:吕月涛 刘江伟  冯德元 张永久

【摘要】    肝损伤是指各种致病因素(物理、化学和生物性因素)作用于肝组织而引起的肝细胞的变性、坏死及肝功能的改变,多种炎性介质及细胞因子参与了肝损伤的过程。环氧化酶-2(COX-2)为一种诱导酶,当细胞受到炎症等刺激时可高表达,是炎症介导的细胞毒性重要的决定因素之一。在各种原因所导致的肝损伤中,COX-2表达增多的现象提示COX-2在肝损伤发生发展中具有重要作用, COX-2作为肝损伤的治疗靶点将成为今后研究的热点。

【关键词】  环氧化酶-2 肝损伤

  环氧化酶(cycloxygenase, COX)又称前列腺素合成酶,是催化花生四烯酸(arachidonicacid,AA)合成前列腺素(prostaglandins,PGs)和血栓素A2 (thromboxanes A2,TXA2)的限速酶。COX具有环氧化酶和过氧化物酶双重功能,细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出AA,AA在COX的环氧化活性作用下加入2个氧分子,氧化成不稳定的中间产物PGG2,PGG2在COX的过氧化活性的作用下转变为PGH2,然后在各种异构化酶的作用下转化成PGE2、PGF2、PGD2、PGI2和TXA2等具有生命活性的终产物,参与机体生理功能的维持及炎症、免疫反应的调节。COX至少有2种亚型,即COX-1和COX-2。近年来研究表明,COX-2在肝损伤的发生、发展中具有重要作用[1,2]。本文就其在肝损伤中的研究进展作一综述。

    1 COX-2基因定位与结构特点

      COX-2基因位于第1号染色体(1q25.2~25.3),长度约为8.3×103,由10个外显子和9个内含子组成,其mRNA约为4.5 ×103。COX-2的启动子序列上游5’非翻译区长约0.8×103,包括一个保守的启动子序列TATA盒和一些与早期应答相关的顺式作用元件,其中包括1个CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT-Enhancer Binding Protein, C/EBP)位点,2个激活蛋白-2(Activator Protein, AP-2)位点,3个泛素化DNA结合转录因子SP1(ubiquitous DNA binding transcription factor SP1)位点,2个NF-κB位点,1个cAMP反应组件(cAMP responsive element, CRE)和1个Est-1转录因子位点。各种刺激可以经过一系列信号转导如G蛋白偶联机制、TPA活化的蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)介导的通路以及生长因子受体、v-src癌基因产物、Src活化的酪氨酸激酶介导的通路,而作用于这些调控序列,促进COX-2转录,从而诱导COX-2的表达。COX-2基因下游2.55 ×103的3’非翻译区为第l0外显子编码,该区高度保守,含有22个AUUUA重复基序,迅速降解mRNA的信息,与RNA的不稳定性相关,有些炎症因子如IL-1,脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)就是通过这段序列引起COX-2 mRNA稳定性增强。

    2 COX-2表达与调节

      COX-2是膜结合蛋白,含有604个氨基酸,其亚细胞定位则主要在内质网和核膜。COX-2是一种诱导酶,生理状态下在大多数组织中弱表达或不表达,当存在外源性刺激时,COX-2则大量增加,其mRNA的水平也明显升高。COX-2主要在炎症细胞中被诱导表达,与疼痛、发热、肿瘤及损伤等关系密切。诱导其表达的因素包括细胞因子(如LPS、IL-1、TNF-α和IL-6)、生长因子(如表皮生长因子、血小板衍生生长因子)和内源性调节因素(如血小板激活因子、5-羟色胺、甲状旁腺激素和花生四烯酸),另外NO、致癌剂及癌基因产物、缺氧、高脂饮食、紫外线等因素也可诱导其表达。地塞米松、IL-4、抑癌蛋白P53、氧化性磷脂则可抑制其表达,新近研究发现CO可通过C/EBP抑制COX-2的表达[3]。

      COX-2在正常肝组织不表达或极少表达;在肝癌、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝损伤等肝组织中表达明显增高,且主要定位于肝脏的炎症细胞,主要分布在单核样细胞、血管内皮细胞、Kupffer细胞以及胆管内皮细胞的胞质中,其中Kupffer细胞可能是表达COX-2的最主要细胞,由其产生的COX-2在肝损伤的发生、发展过程中起重要作用。

    3 COX-2在肝损伤中的作用

    3.1 COX-2与肝损伤的关系 大量实验研究表明,COX-2在各种原因造成的肝损伤中起着重要的作用。在酒精性肝病肝损伤中氧应激和内毒素两因素均可以介导NF-κB的活化,NF-κB被激活后可以诱导COX-2的产生,另外还可以诱导许多炎性细胞因子(如TNF-α)的产生,这些细胞因子可与COX-2共同作用,在肝损伤中起重要作用[1]。刘江等[2]在探讨COX-2在肝衰竭损伤肝组织中的表达时发现,肝衰竭组血浆ALT、AST、IL-10、TNF-α和细胞黏附分子-1(ICAM-1)水平均显著高于对照组,且随损伤时间的延长而逐渐升高;COX-2 mRNA仅在肝衰竭组表达,表达量随肝损伤时间延长也逐渐增高,认为COX-2可能参与了内毒素(LPS)/ D-氨基半乳糖(D-Gal)诱导的肝衰竭模型肝损伤过程。还有研究证实,COX-2可通过调节Kupffer细胞TXA2的生成,参与胆道结扎诱导的门静脉高压肝损伤的发生[4]。在缺血/再灌注肝损伤、严重创伤后引起的肝损伤中COX-2同样也起着重要作用。

    3.2 COX-2参与肝损伤的作用机制

    3.2.1 COX-2与细胞因子 各种致病因素造成肝脏损害时,Kupffer细胞被激活,产生大量的细胞因子,如TNF-α、IL-1和IL-6,这些因子可诱导COX-2表达及PGs合成,参与肝脏的炎性损伤。COX-2除受TNF-α的诱导外还可通过诱导TNF-α的产生促进肝损伤,Ito等[5]研究证实在缺血前30 min给予COX-2抑制剂可以明显改善大鼠肝脏缺血/再灌注后肝脏的微循环障碍,降低血浆ALT和TNF-α水平,提示COX-2可通过TNF-α的产生促进肝微循环障碍及肝细胞损伤的发生。

      NF-κB是一个多功能的转录因子,对许多参与损伤后全身炎症反应的快速反应基因都有诱导调控作用。COX-2的启动子序列就含有NF-κB特异结合序列,该序列与NF-κB结合后可以促进COX-2基因的转录。NF-κB还可以通过增强炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-18和γ干扰素的转录上调COX-2的表达,从而形成对COX-2调控的网络,使炎症反应放大,加重肝细胞损伤。

    3.2.2 COX-2与花生四烯酸类代谢产物 各种致病因素造成肝脏损害时COX-2被诱导产生,COX-2能催化AA代谢生成PGs和TXA2参与炎症反应。PGE2是前列腺素家族中比较重要的一种,PGE2通过持久而广泛的血管扩张、致痛及影响免疫作用在创伤中起重要作用。此外,COX-2还可合成PGI2、PGD2、TXA2等前炎症介质参与肝损伤,Ganey等[6]研究表明,在丙烯醇引起的肝损伤动物模型中COX-2 mRNA的表达增强与血浆中PGD2增高趋势是一致的,应用COX-2抑制剂NS-398可以减轻血浆PGD2的升高及ALT和AST水平,认为PGD2可促进丙烯醇引起肝损的发生。易辉等[7]的研究亦证实C0X-2参与了大鼠酒精性肝损伤,使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布对大鼠酒精性肝损伤有保护作用,并可能是通过减少TXA2的生成来实现的。

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